疫苗副作用、三期試驗和新冠長期症狀：疫情中，《醫學的張力》教會我們什麼？｜李尚仁／獨評讀好書

《醫學的張力》這本書探討各種有趣、奇怪或日常的醫療議題，其核心是醫學本身的不確定性。

醫學不確定性的原因不少，像是人體的運作、疾病的產生、治療的能力等等，都仍有許多科學未解之處。治療的效果也涉及治療者的技能和醫病的互動，人的因素影響不小。此外，每個個體都有其特殊性，同樣的疾病和同樣的療法，在不同人身上的效果有可能不太一樣。這些因素乍看之下似乎頗為抽象深奧；然而，當自己或家人生病，尤其是罹患較為嚴重的疾病時，往往就會直接而具體的面對醫學的不確定性。

自「2019冠狀病毒疾病」（COVID-19）在2020年初爆發全球大流行以來，醫學不確定性所帶來的緊張與壓力，更以空前的規模直接或間接地衝擊到無數的人。

選疫苗為什麼這麼難？

醫學不確定性並不僅限於「我是否會染疫」所帶來的的焦慮和恐懼，也出現在醫學知識和實作的層面。例如，由於COVID-19輕症的症狀常和一般感冒頗為相似，可想而知這會對第一線醫師在鑑別診斷上帶來的挑戰。當然，碰到疑似案例可以採檢，尤其實驗室的PCR檢驗準確度很高。然而，疫情第一年台灣各界不同專家關於普篩、快篩、偽陽性與偽陰性乃至貝氏定理（Bayes' theorem）的廣泛討論與爭辯，顯示醫學的不確定性也內建在檢驗之中。

疫苗是扭轉疫情的關鍵利器，這場大流行爆發之初有不少人擔心不見得能成功研發出疫苗。但此回百年大疫讓人驚嘆與振奮的是，在不到一年的時間內就陸續發展出好幾種效果優良的疫苗，研發速度遠遠快於過去。疫苗的問世為疫情的控制帶來曙光，但也帶來不確定性問題，其中包括大家最常討論的疫苗接種後的「疑似不良反應」以及罕見的副作用。

《醫學的張力》將醫療知識的基礎分為兩種，一種是醫學已經了解疾病的「特定的個別原因」（specific individual causes）乃至其病理機轉，另一種醫療知識則是來自「人口平均試驗」（population average testing）。Covid疫苗的研發固然是以冠狀病毒如何感染人類細胞的知識為基礎，但關於新疫苗有效性與安全性的知識仍有許多是來自「人口平均試驗」，包括臨床試驗以及大量施打後的後續追蹤研究。

就以AZ（Oxford-AstraZeneca）與嬌生（Janssen）等腺病毒載體疫苗的血栓副作用，以及莫德納和輝瑞-BNT等mRNA疫苗的心肌炎副作用為例，這兩種副作用是如此地罕見，以至於三期臨床試驗期中報告送審緊急授權時，即便已經有3萬名左右的受試者也沒能觀察到，是後續大量施打後才發現的。然而，為何這特定的極少數人會發生這樣嚴重的副作用？要如何精確辨識出這類人？截至這篇序言寫作時，醫學對此仍所知有限。

透過統計我們知道某些群體發生這些罕見嚴重副作用的機率較高，如年輕女性施打AZ的風險較高，年輕男性施打mRNA疫苗的心肌炎風險較高，但這樣的了解主要仍是種「人口平均試驗」的知識。能做的則是避免某些風險行為，例如打mRNA疫苗至少一週內避免劇烈運動，過去有血栓病史者避免打腺病毒載體疫苗等。

至於台灣之前沸沸揚揚關於施打疫苗後發生疑似不良反應，甚至施打後猝死的案例，原因的釐清更是困難而大費周章，往往需要對死者進行解剖檢查。猝死是否和疫苗有關？還是接種者有慢性病、年齡大身體太虛弱以致對一般人並不嚴重的常見副作用卻讓他們身體無法負擔？這些都是困難的問題。至於指揮中心指出疫苗接種期間猝死案例數量並未超過「背景值」（數量並無異常增加），更是典型的「人口平均試驗」推論。

如此看來，疫苗就像本書引用的猶太民間故事的精靈「科倫」，它力大無比，在危急時可以提供重大的幫助甚至拯救性命，但它也有笨拙的一面，必須細心審慎以對待，包括事先審慎評估疫苗接種者的身體狀況，對疑似不良反應進行深入仔細的追蹤研究。

個人選擇和群體風險的翹翹板

台灣媒體對於疑似疫苗接種不良反應的報導方式，頗類似本書所描述英國媒體對麻疹、腮腺炎與德國麻疹的三合一疫苗（measles, mumps and rubella vaccine, 簡稱MMR疫苗）引發兒童自閉症所做的控訴：雖也為了「平衡報導」採訪了專家看法，但重點通常放在家屬的悲傷、懷疑與指控，甚至煽情地渲染悲劇之驚人可怕。

也如同本書描述國外這類案例一樣，台灣這段期間也出現相關的假新聞與陰謀論，透過口語、網路與社群媒體傳播，期間還不時夾雜著政治攻防。這樣的狀況也不意外地帶來一些人對疫苗接種出現觀望、懷疑與拒絕的態度。

此外，由於資訊的發達乃至於假新聞的流傳，以至於選擇與等待特定品牌疫苗的現象在台灣頗為常見。例如，有些人不想打AZ疫苗，想等他們心目中更好的莫德納或BNT疫苗。其實根據英國公共衛生當局在實際施打後的研究，AZ和BNT疫苗防止重症的能力相距甚微，而這樣的選擇與等待卻有可能延緩疫苗施打的進度，增加個人染疫的風險以及傳染給別人的機會。

疫苗猶豫或許出於個人的恐懼，或許出於個人對於風險的理性計算，但從集體的角度來看，此種決定卻會增加疾病在社區中傳播的風險，還有可能導致疫情警戒級數無法下降，連帶造成集體的社會問題與經濟損失。本書在第八章以「群體免疫」（herd immunity）的概念和賽局理論「囚徒兩難」的邏輯來說明此種個人決策的後果。群體免疫也是這次疫情經常聽到的字眼，從早先英國政府被懷疑打算讓疾病流行、感染相當健康人口以便達成群體免疫，到疫苗問世後出現不少關於需要多高的覆蓋率才能達成群體免疫的討論，此一概念在過程中引發不少爭議。

然而，這次疫情也突出了本書關於群體免疫的討論所未觸及到的議題，其中最重要的是由於冠狀病毒（SARS-CoV-2）的持續突變，從最初引發疫情的武漢株、在台灣造成疫情的Alpha變異株到目前肆虐許多國家的Delta變異株，在演化過程取得主流地位的病毒株的傳染力越來越強，讓群體免疫的門檻變高而越來越難達成。另一方面，許多人期待演化適應會讓病毒的毒性降低，但迄今的Delta株都沒有出現這樣的結果，也不確定日後是否會出現這樣的結果。病毒突變帶來疫苗保護力降低的風險也是令人極為憂心的問題。本書並未討論到演化會成為醫療不確定性的來源，這點或許是從本書出發可以進一步思考的議題。

免疫橋接與三期臨床試驗

《醫學的張力》強調安慰劑效應是醫學不確定性的核心，而臨床試驗所使用的雙盲隨機控制試驗（Randomized Controlled Trial，簡稱RCT）則是醫學科學用來因應此種不確定性的方法。然而，RCT也是個巨大有力但有點笨拙的科倫。國產疫苗以免疫橋接取代第三期臨床試驗期中報告來申請緊急授權（EUA）所引起的爭議，恰好能說明這一點。

比起以病患作為受試者的治療藥物臨床試驗，疫苗臨床試驗的規模往往更大。為什麼疫苗臨床試驗需要更多的受試者呢？這是因為疫苗臨床試驗需要「未染疫」的受試者透過雙盲隨機試驗，比較疫苗組與安慰劑組染疫狀況的差別，以確定疫苗是否有足夠保護力。然而，即使選擇疫情嚴重的地點進行試驗，在試驗期間內受試者當中會染疫的仍是少數，因此需要招募數量甚大的受試者才能取得統計上有意義的數值，更何況受試者必須有足夠代表性（不同年齡層、慢性病患者等），所以Covid第三階段的臨床試驗往往需要3萬人甚至更多的受試者。

如此規模的研究需要龐大的資金與豐沛的人力與技術資源才能進行，往往只有大藥廠乃至富裕國家政府的支持才能進行。假如能夠透過免疫橋接的方式在實驗室測量中和抗體的價數來判斷疫苗的保護力是否良好，那不只可以節省許多的研發經費，也有機會縮短疫苗開發的時間，而且讓更多國家與機構有能力投入疫苗研發，將大有助於疫苗普及和全球健康平等。這是世界衛生組織（WHO）積極研討是否能以此進行疫苗試驗的原因之一。

兩位作者認為以「特定的個別原因」的知識取代「人口平均試驗」的知識代表著醫學科學的進步。以免疫橋接取代三期臨床試驗雖不盡然是這樣的轉變，但其方向近乎如此。然而，世衛組織數度召開專家會議，迄今仍未能訂定出一套免疫橋接的標準。台灣國產疫苗採用這樣的EUA審查標準，則引起相關專家巨大分歧和激烈爭論。這場爭議充分顯示訂定新的試驗標準所涉及的困難、不確定性與爭議性。

病人的貢獻：新冠長期症狀讓我們發現的事

這次疫情也提供機會，讓讀者重新思考病患倡議團體與病人個人經驗的重要性。「新冠長期症狀」（Long Covid）就是這樣一個例子。

這次疫情有不少感染者在感染結束後仍苦於某些身體症狀，尤其常見嚴重的疲勞，而根據美國疾管署網站的資訊，其他相關症狀包括呼吸困難、咳嗽、關節痛、胸痛，乃至於俗稱「腦霧」的注意力不能集中，以及憂鬱、肌肉痛、頭痛、心悸等。罹患者因此受到很大的困擾。這種情形被稱為「新冠長期症狀」。

以英國《衛報》2020年11月18日報導的個案為例：蘇格蘭的家庭科醫師史莫（Amy Small）身體一向健康，每星期慢跑5,000公尺3次。她在2020年4月染疫，6星期後她覺得身體好多了，決定帶小孩到公園走走，結果一段上坡路讓她累到躺了好幾天。6月份史莫醫師恢復上班，結果看診半天導致她接下來臥床10天，甚至有一整天累到無法講話也幾乎沒力氣喝水。

本書的讀者會注意到「新冠長期症狀」和本書第五章所討論的「慢性疲勞症候群」這個高度爭議性疾病有其相似之處，不少醫師與專家也注意到這點，《衛報》引用美國傳染病專家佛奇（Anthony Fauci）的說法：「許多人的後病毒症狀（post-viral syndrome）和肌痛性腦脊髓炎／慢性疲勞症候群驚人的相似，這很不尋常」。早期曾有人懷疑慢性疲勞症候群是感染艾司坦－巴爾病毒（Epstein-Barr virus）所導致，而當時美國疾管署的調查對此沒有定論。然而，「新冠長期症狀」的出現卻有可能為「病毒感染說」重新帶來科學的助力。

另一個「新冠長期症狀」值得注意的案例是利物浦熱帶醫學校的流行病學專家迦納（Paul Garner）。他患病後馬上查詢以嚴謹標準收錄優質醫學文獻的資料庫「考科藍圖書館」（Cochrane Library），卻發現用處不大，即使當年他是創立該資料庫的推手之一。他的感想是「文獻回顧顯示主流醫學和我的個人經驗嚴重脫節」。醫護人員的高染疫風險是這次疫情的重要特徵，連帶有不少「新冠長期症狀」的患者本身就是醫療專業人員，這讓本書對慢性疲勞症候群爭議中病患常民與醫學專家的簡單二分變得更為複雜。實證醫學專家在自己生病後，回頭重新肯定病患個人經驗和病患倡議團體的觀點，此一插曲令人深思。

本書中譯本在疫情中發行新版，這場百年大疫則提供了許多的議題與機會來檢視書中提出的觀點。這本書的論點和洞見能否幫助我們思考疫情中出現的爭議現象以及個人醫療決定的難題？身為譯者當然期望也相信答案是肯定的。但這本書的價值遠不止於此，誠如兩位作者所指出，幾乎所有人都會生病（或是面臨親人生病的狀況)，都會需要醫學的幫助，也都有機會面對醫學不確定性所帶來的難題與抉擇，譯者誠心希望當讀者承受醫學的張力時，這本書能成為有用的思想輔助工具。

（作者為中研院史語所研究員。）

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